ZUSAMMENFASSUNG
Das PFAPA-Syndrom ist eine Erkrankung unbekannter Ätiologie, die durch plötzliches Auftreten von hohem Fieber, aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und zervikalen Lymphadenopathie-Anfällen gekennzeichnet ist und wiederkehrend auftritt. Dieses Syndrom, das im Allgemeinen häufiger bei Kindern unter fünf Jahren und bei Männern auftritt, verläuft gutartig. Spätfolgen treten langfristig nicht auf. Obwohl das klinische Bild klar definiert ist, erschwert der Mangel an krankheitsspezifischen Laborbefunden die Diagnose. Die Behandlung umfasst Steroide und in einigen Fällen eine Tonsillektomie.
Das PFAPA-Syndrom ist eine klinische Erkrankung unbekannter Ätiologie, die durch wiederkehrende hohe Fieberanfälle, begleitet von periodischem Fieber, aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und zervikaler Adenitis, gekennzeichnet ist. Es wurde erstmals 1987 von Marshall et al. beschrieben. Später, im Jahr 1989, wurde dieses Bild nach den Initialen der englischen Wörter „Periodic Fever“, „Apthous Stomatitis“, „Pharyngitis“, „Adenitis“ benannt, die dem Syndrom seinen Namen gaben (1).
Familiär Mittelmeer in der Differenzialdiagnose von Fieber unbekannter Ursache bei Kindern. Periodische Fiebersyndrome, einschließlich Fieber, sollten berücksichtigt werden. Da es keine spezifischen Labortests für das PFAPA-Syndrom gibt, wird die Diagnose klinisch gestellt, nachdem andere mögliche Ursachen für Fieber, wie z. B. eine Infektion, ausgeschlossen wurden.
Es äußert sich durch Infektionen der oberen Atemwege, aphthöse Stomatitis und Anfälle mit hohem Fieber (38–41 °C), die durchschnittlich 5 Tage (3–6 Tage) andauern und alle 3–6 Wochen (2–4) wiederkehren ). Da Fieberanfälle normalerweise regelmäßig auftreten, kann die Familie oft vorhersagen, wann der nächste Anfall auftritt (5).
PATHOPHYSIOLOGIE
Virale und Autoimmunmechanismen in Ätiologie. Obwohl vermutet, ist die genaue Ursache nicht vollständig bekannt (1,4,6). Als Mechanismus der Erkrankung werden Störungen der Zytokinregulation vermutet. Der Anstieg der TNF-alpha-, IFN-gamma- und IL-6-Spiegel während der Anfälle spiegelt den Entzündungszustand wider (1,5). Kommt bei der Pathogenese oraler Läsionen lokal vermehrt im Gewebe vor Zytokine wie IL-2, IL-6 und IL-10 könnten eine Rolle spielen (7). Es wurde vermutet, dass es beim PFAPA-Syndrom zu einer unerwarteten übermäßigen Reaktion der immunologischen Reaktion auf die Antigene oder Epitope der Infektionserreger kommen könnte (6). Wir haben die Serum- und intrazellulären Zytokinspiegel bei sechs PFAPA-Patienten (4 Männer, 2 Frauen, Durchschnittsalter 8 Jahre (± 1,2 SEM), Bereich 4–13) während der symptomfreien Zeit sowie 6–12 Stunden und 18–24 Stunden bestimmt Stunden nach Fieberbeginn. Die Werte wurden mit altersentsprechenden, gesunden Kontrollpersonen verglichen. In Studien mit febrilen PFAPA-Anfällen kam es zu einem signifikanten Anstieg der IL-6- und IFN-y-Serumkonzentrationen im Vergleich zu symptomfreien Perioden und zu Kontrollpersonen. wobei die IL-1β-, TNF-a- und IL-12p70-Spiegel deutlich höher waren als bei den Kontrollen. Es wurde festgestellt, dass die Produktion von IFN-γ und IL-2 deutlich höher war als bei gesunden Kindern. Während der asymptomatischen Phase waren die Serumkonzentrationen von IL-1β, IL-6, TNF-a und IL-12p70 im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht. Während der asymptomatischen Phase waren die Serum-IL-1β-, IL-6-, TNF-alpha- und IL-12p70-Werte im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht. Die intrazelluläre TNF-a-Synthese war zu keinem Zeitpunkt erhöht. Die Serumspiegel entzündungshemmender Zytokine wie IL-4 und IL-10 waren im Vergleich zur Kontrollgruppe niedrig. Der beobachtete Anstieg entzündungsfördernder Mediatoren auch zwischen Fieberanfällen deutet auf eine Dysregulation der Immunantwort beim PFAPA-Syndrom mit kontinuierlicher Aktivierung entzündungsfördernder Zytokine und einer verminderten entzündungshemmenden Reaktion hin. Dieser beobachtete Anstieg der proinflammatorischen Zytokine selbst zwischen Fieberanfällen lässt darauf schließen, dass beim PFAPA-Syndrom eine Fehlregulation des Immunsystems aufgrund der kontinuierlichen Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und einer verringerten entzündungshemmenden Reaktion vorliegt (8). Revue / ZeitschriftentitelDa Steroide Fieberanfälle lindern können, stützt dies die Behauptung, dass die Krankheit als Folge des Entzündungsprozesses auftritt. Alle genetischen Studien, die durchgeführt wurden, um das Gen zu identifizieren, das die Krankheit wahrscheinlich verursachen könnte, waren nicht schlüssig. Lediglich in einer in Israel durchgeführten Studie wurde berichtet, dass bei Patienten mit PFAPA häufig heterozygote Mutationen im MEFV-Gen beobachtet wurden (9).
Eine wichtige Information über Kinder mit PFAPA ist, dass es keine familiäre Übertragung gibt. Medizinische Bibliographie Obwohl selten über Geschwisterfälle berichtet wurde, konnte eine vollständige familiäre Übertragung nicht nachgewiesen werden (10).
KLINISCH
Beim PFAPA-Syndrom liegt Fieber vor in jeder Episode, aber die anderen drei Befunde sind Pharyngitis, aphthöse Stomatitis und zervikale Lymphadenopathie und werden möglicherweise nicht in derselben Episode beobachtet. In der Literatur wurde berichtet, dass der häufigste Befund neben Fieber eine zervikale Lymphadenopathie (88 %) ist, gefolgt von Pharyngitis (72 %) und aphthöser Stomatitis (70 %). Fieberanfälle treten plötzlich auf. Es reagiert oft nicht auf fiebersenkende und antibiotische Behandlungen. Das Fieber liegt normalerweise über 39 °C. Obwohl es kurzfristig zu Rückgängen kommen kann, bleibt der Wert im Allgemeinen hoch. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der PFAPA-Erkrankung ist, dass trotz hohem Fieber der Allgemeinzustand des Kindes größtenteils nicht verschlechtert ist. Dieser Befund ist für die Differenzialdiagnose der Erkrankung und der Infektionen sehr hilfreich. Das Fieber lässt nach durchschnittlich 3–5 Tagen spontan nach. Das Fieber nimmt schnell ab und verschwindet innerhalb von 3–4 Stunden nach der Anwendung von Kortikosteroiden, die die einzige vorübergehende Behandlungsmethode für die Krankheit darstellen. Das Fieber bleibt bis zum nächsten Anfall auf normalem Niveau (5). Während des Anfalls werden bei allen Patienten schmerzhafte und großflächige Lymphadenopathien beobachtet, die sich in einer Kette auf beiden Seiten des Halses befinden. Lymphadenopathien beginnen direkt unterhalb des Kinns und breiten sich entlang der vorderen Halskette aus. Das Vorhandensein einer Lymphadenopathie in anderen Körperteilen als der Halswirbelsäule ist kein Merkmal dieses Syndroms (11-12). Die meisten Patienten haben das typische Bild einer kryptischen Mandelentzündung. Mandeln sind oft hypertroph. Es gibt ein ausgeprägtes Pharyngitismuster im Rachenraum. Die bei den Patienten entnommenen Halskulturen und Streptokokken-Schnelltests sind negativ. Die Mandelentzündung bei Patienten reagiert nicht auf Antibiotika-Behandlungen und die Krypten verschwinden nach einer Kortikosteroid-Behandlung schnell (11–12). Aphthöses Geschwür ist der am häufigsten übersehene Befund. Es handelt sich um ein leichtes Aphthengeschwür, das meist leicht schmerzt und ohne Narbenbildung abheilt (4). Die aphthöse Läsion erscheint als ovales, weißes oder gelbes Mundgeschwür mit einem entzündeten roten Rand in der nicht keratinisierten Schleimhaut (13). Weitere Symptome sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Schüttelfrost, Es kann zu Hirnneuritis und selten zu Arthralgie kommen. Während bei Kindern mit PFAPA muskuloskelettale Beschwerden wie Arthralgie oder Myalgie beobachtet werden, werden keine Anzeichen einer Arthritis beobachtet (14). Bei einigen Patienten kann auch eine Hepatosplenomegalie beobachtet werden. Das andere Hauptmerkmal ist, dass der Patient zwischen den Anfällen völlig gesund ist (9).
Obwohl die Häufigkeit des PFAPA-Syndroms unbekannt ist, wird angenommen, dass es häufiger vorkommt als angenommen. Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen wurden keine geografischen oder ethnischen Faktoren identifiziert, die mit diesem Syndrom in Zusammenhang stehen. Wiederkehrende Fieberanfälle können jahrelang andauern, aber mit zunehmendem Wachstum des Kindes wird der Abstand zwischen diesen Anfällen kürzer (5-10). Die meisten Fälle treten bei Kindern unter fünf Jahren auf und treten häufiger bei Männern auf (15). Obwohl das Syndrom bei einigen Kindern chronisch verläuft, verschwindet es normalerweise spontan innerhalb von 4 bis 8 Jahren. Bisher wurden keine Langzeitfolgen aufgrund des PFAPA-Syndroms gemeldet, und diese Patienten weisen normale Wachstums- und Entwicklungskurven auf, die mit ihrem Alter (4–6) vereinbar sind. Die Krankheit kann manchmal bis ins Erwachsenenalter übertragen werden und ähnliche klinische Befunde können bei Erwachsenen auftreten (16).
Die klinischen Befunde, die in der größten bisher veröffentlichten Serie (der Studie von Thomas und Padeh et al.) festgestellt wurden, sind in der Tabelle zusammengefasst 1.
LABOR
Es gibt keine spezifischen, krankheitsspezifischen Laborparameter. Während es während eines Anfalls zu einer leicht erhöhten Leukozytenzahl (typischerweise < 13000 mm3) und einer Erythrozytensedimentationsrate (normalerweise < 60 mm/Stunde) kommt, normalisieren sich diese Tests zwischen den Anfällen wieder (5). Der Anstieg des CRP-Spiegels während fieberhafter Episoden bei Kindern mit PFAPA-Syndrom weist darauf hin, dass entzündliche Mechanismen an dem Prozess beteiligt sind (17). Die meisten Patienten weisen negative Rachenkulturen auf Streptokokken auf, was vermutlich auf eine Mandelentzündung zurückzuführen ist (18). Es kann ein leichter Anstieg der Serum-IgD- und IgE-Spiegel beobachtet werden. Darüber hinaus sollten Igs, IgG-Untergruppen, antinukleäre Antikörper, C3, Lymphozyten-CD4/CD8-Verhältnis, Epstein-Barr-Virus und Adenovirus-Serologie für die Differenzialdiagnose untersucht werden.
DIFFERENZDIAGNOSE
PFAPA‘ Da es für PFAPA keine spezifischen Symptome gibt und es häufig ähnliche klinische Befunde wie bei anderen Syndromen zeigt, gibt es Debatten darüber, ob es sich bei PFAPA wirklich um eine eigenständige klinische Erkrankung handelt. Die Diagnose von PFAPA sollte auf einer sorgfältigen Anamnese und einer detaillierten Untersuchung basieren. Eine engmaschige Nachsorge hilft dabei, andere bestehende Symptome einer schweren Erkrankung frühzeitig zu erkennen.
Fieber ist ein wichtiger Befund im Kindesalter und tritt am häufigsten bei viralen Infektionen der oberen Atemwege auf (2). Neoplastische und rheumatologische Erkrankungen (Morbus Behçet, juvenile rheumatoide Arthritis) bei wiederkehrendem Fieber und differenzialdiagnostischem Ausschluss von Infektionen; Es ist zu bedenken, dass angeborene oder erworbene Immunschwächekrankheiten (Hypogammaglobulinämie, IgG-Untergruppenmangel, Hyper-IgM-Syndrom, Hyper-IgE-Syndrom, zyklische Neutropenie und AIDS) sowie verschiedene endokrine oder metabolische Störungen ebenfalls diese Erkrankung verursachen können.
Periodische Fiebersyndrome sollten in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen das Fieber in bestimmten Abständen erneut auftritt und die Ursache nicht geklärt ist. Im Allgemeinen besteht bei periodischen Fiebersyndromen der gemeinsame Befund darin, dass zwischen wiederkehrenden Fieberperioden mindestens sieben Tage liegen und innerhalb eines Zeitraums von sechs Monaten mindestens drei Fieberperioden auftreten. Während der fieberfreien Intervalle ist der Patient völlig asymptomatisch. Das Krankheitsbild ist durch systemische Entzündungsschübe gekennzeichnet.(3) . Zu den Erkrankungen, die periodisches Fieber verursachen, gehören das PFAPA-Syndrom, das HyperIg-D-Syndrom (HIDS), das Tumornekrosefaktor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS), das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), die familiäre Kälteurtikaria (FCU) und das Muckle-Wells-Syndrom (MWS). Neutropenie kann in Betracht gezogen werden (19).
BEHANDLUNG
Bei Kindern mit PFAPA treten während der 3-4-tägigen Anfallsperiode hohes Fieber und andere klinische Befunde auf reagiert nicht auf eine Antibiotikabehandlung. Das hohe Fieberniveau der Patienten wird durch fiebersenkende Behandlungen (Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure) nicht beeinflusst. Eine spontane Genesung erfolgt normalerweise innerhalb von fünf Tagen (3-5). Allerdings sind Glukokortikoide sehr wirksam bei der Kontrolle der Symptome. Eine Einzeldosis Prednisolon muss jederzeit während des Anfalls verabreicht werden.
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